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2019年7月2日
了解研究规模
由Aaron Cypess，M.D.，Ph.D.，M.M.Sc.
国立糖尿病与消化与肾脏疾病研究所糖尿病，内分泌学和肥胖科翻译生理学科主任
普遍的误解是，临床试验越大，研究越好，结果越重要。这种观点在某种程度上是可以理解的，因为在影响最大的期刊上发表的许多研究涉及成千上万的患者，而FDA批准药物所需的权威性临床试验涉及全球多个中心。但是，对临床研究不满意的是，从概念验证到3期药物研究的每项试验实际上都是最小的。
在评估研究时，第一步是考虑研究的类型。临床研究可分为两类： 观察性研究和临床试验。前者更多地用于信息收集和假设的产生。大小通常不是预先指定的。相反，它更多地取决于可用患者或病历的数量。一般来说，研究的人数越多，发现小而有意义的关系的机会就越大。有许多不受控制的变量，因此结论必须被视为是初步的，也许是令人兴奋的，但仅仅是相关性，而不是因果关系的证明。
临床试验完全不同。它们旨在确认和扩展假设，例如药物的有效性或体内特定过程的工作方式。临床试验是前瞻性的，也就是说，预先确定了将人员分配到各个小组或进行干预的程度。前瞻性试验被认为是证明有关人体或行为的最佳科学方法。
如果越大越好，那么为什么临床试验也要小？两个明显的因素是金钱和时间。但是，使临床试验尽可能小的最重要原因是出于道德考虑：必须将对患者的风险降至最低。降低风险的最佳方法是研究尽可能少的患者。为了实现这一目标，前瞻性临床试验在设计阶段经过了严格的审查。首席研究员的关键决定是预先确定的终点。可能只有一个（主要终点）或更多。因此，审查临床试验时要问的最重要的问题是确定这些终点是什么，然后确定研究者对这些终点的发现。
如果精心设计的临床试验规模很小，则意味着预期的效果必须很大，并且通常在概念上具有突破性。他汀类药物的历史就是一个很好的例子。我们都知道他汀类药物是降低LDL胆固醇和降低心血管疾病和中风风险的主要方法。但是，大多数人没有意识到 首次概念验证研究显示他汀类药物达到其作用的能力 在7例家族性高胆固醇血症患者中得到证实。
另一个例子是在我的人类棕色脂肪组织（BAT）研究领域。当我从2004年开始研究BAT时，被告知成年人没有BAT。我认为这太糟糕了，因为在动物模型中，BAT激活能够高消耗脂肪和葡萄糖并改善肥胖症和胰岛素敏感性。事实证明，传统观念是错误的，今天，几乎所有人都拥有一些最佳可行技术已被普遍接受。这场革命是如何发生的？关键的概念验证研究表明，BAT在成人中具有功能并且可以对药物治疗产生反应，这项研究是在只有五到十二名健康志愿者的研究中完成的。 （看到 Virtanen等 NEJM 2009, Cypess等。 细胞代谢 2015和 Broeders等。 细胞代谢 2015）
降低患者风险的一种经常被忽视的方法是提高临床试验数据的准确性。在这一领域，NIH临床中心拥有一个独特的宝藏：新陈代谢临床研究部门。该部门进行严格的研究，要求严格控制饮食，身体活动和环境温度，这些是其他地方无法复制的。
注重细节的产品使NIDDK中的Kevin Hall小组得以研究 接受超加工和未加工饮食的住院成年人 随机排列，每次14天。他们发现，尽管热量，常量营养素和其他因素相匹配，但超加工饮食却导致食物摄入增加和体重增加。这项重要的研究仅涉及20名健康志愿者。小型临床试验，具有全球影响力。
关于临床试验规模的外卖课程是什么？
- 首先不要考虑 尺寸 但是 设计-是观察研究还是临床试验？任何规模的临床试验都比观察性研究要好。
- 进行临床试验时，请不要固定尺寸，因为每个尺寸都应尽可能小。相反，应将重点放在预先指定的端点上，尤其是主要端点。询问调查人员期望看到的结果以及结果是否证实了他们的假设。
- 考虑到较大的临床试验通常意味着确认对改变我们的实践很重要的事情。小试验是那些在观念上取得突破的改变我们的思维的试验。