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2020年9月28日,星期一

大约14%的脑瘫病例可能与大脑接线基因有关

NIH资助的3d之家指向了在早期发育过程中控制神经回路建立的基因。

在《自然遗传学》上发表的一篇文章中,3d之家人员证实,在所有无法治愈的致残性脑瘫脑瘫病例中,约有14%可能与患者的基因有关,并暗示其中许多基因控制着脑回路的方式在早期开发过程中成为有线。该结论基于有史以来最大的脑瘫遗传学3d之家。结果导致对至少三名患者的治疗提出了建议的改变,突显了了解基因在疾病中的作用的重要性。这项工作主要由美国国立卫生3d之家院(National Institutes of Health)的国家神经疾病和中风3d之家所(NINDS)资助。

“我们的结果提供了迄今为止最有力的证据,表明大部分脑瘫病例可以与罕见的基因突变相关联,并因此确定了涉及的几种关键遗传途径,”凤凰城儿童医院神经遗传学家Michael Kruer博士说。亚利桑那大学医学院-凤凰城分校的高级作者。 “我们希望这将使脑瘫患者及其亲人更好地了解这种疾病,并为医生诊断和治疗提供更清晰的路线图。”

脑瘫影响 约323名儿童中有1名 在美国。这种疾病的征兆出现在儿童早期,导致一系列永久性的行动和姿势致残性问题,包括痉挛,肌肉无力和步态异常。近40%的患者需要步行方面的帮助。此外,许多患者还可能遭受癫痫发作,失明,听觉和言语问题,脊柱侧弯和智力障碍。

自1862年首次正式描述以来,科学家们一直在激烈辩论脑瘫是否是由出生问题引起的。例如,已知早产的婴儿或出生时经历血液流动或氧气不足的婴儿患该疾病的机会更大。不过,后来3d之家人员得出结论 所有病例中的大多数(85-90%)是先天性的或患有这种疾病,有些3d之家表明脑瘫可以遗传。尽管如此,许多儿童案件的起因仍然难以捉摸。

然后在2004年,科学家发现了第一个 已知引起基因突变 脑瘫。从那以后,又鉴定出了几种突变,并且根据实验的进行方式,科学家估计,所有病例中有2%到30%可能与患者DNA的拼写错误有关。在这项3d之家中,3d之家人员为 先前的估计 并强调了哪些基因可能在疾病中起关键作用。

“脑瘫是神经病学最古老的未解之谜之一。 NINDS计划主任Jim Koenig博士说:“这项3d之家的结果表明,基因组3d之家的进展如何为科学家提供了确凿的证据,证明他们需要找出造成这种疾病和其他使人衰弱的神经疾病的原因。

这项3d之家是由圣路易斯华盛顿大学医学院遗传学助理教授Sheng Chih(Peter)Jin博士和实验室的博士后Sara A. Lewis博士领导的。克鲁尔博士领导。

3d之家人员搜索了所谓的“从头开始”或“自发”,通过美国,中国和澳大利亚的250个家族的基因突变, 国际脑瘫基因组学联盟。这些罕见的突变被认为是当细胞在繁殖和分裂时意外地复制其DNA的错误时发生的。使用一种称为全外显子组测序的先进技术,读取并比较了患者染色体及其父母基因中每个基因的确切密码。代表任何新差异 从头 父母的精子或卵细胞繁殖时或受孕后发生的突变。

最初,3d之家人员发现脑瘫患者的潜在有害水平更高 从头 比他们的父母突变。这些突变中的许多似乎集中在对DNA字母代码的最细微变化高度敏感的基因中。实际上,他们估计约有11.9%的案件可以通过破坏来解释 从头 突变。对于没有已知原因的特发性病例尤其如此,在3d之家中占绝大多数(62.8%)。 

大约另外2%的病例似乎与隐性或更弱的基因版本有关。如先前报道,这将可能与遗传问题有关的病例的估计值从11.9%提高到14%。

此外,结果导致建议对三名患者进行更量身定制的治疗。

“人类基因组3d之家的希望是,它将帮助医生找到治疗和疾病之间最好,最个性化的匹配。这些结果表明,这对于某些脑瘫患者可能是可行的。”美国国立卫生3d之家院(NIH)基因组科学部项目负责人克里斯·惠灵顿(Chris Wellington)说。 国立人类基因组3d之家所,这也为3d之家提供了支持。

当3d之家人员更仔细地观察结果时,他们发现八个基因具有两个或多个破坏力 从头 突变。这些基因中的四个,标记为 相对湿度, FBXO31, DHX32阿尔克,是新牵连的CP,而其他四个在以前的3d之家中已经确定。

3d之家人员特别惊讶于 相对湿度FBXO31 结果。3d之家中的两个案例具有相同的自发突变 相对湿度。同样,其他两个案例也一样 从头 突变 FBXO31.

“这种随机发生的可能性极低。这表明这些基因与脑瘫高度相关。”金博士说。

3d之家人员还3d之家了其他大脑发育障碍背后的基因,发现在这项3d之家中鉴定出的脑瘫基因中约有28%与智力障碍有关,11%与癫痫有关,6.3%与自闭症谱系有关。相比之下,3d之家人员发现脑瘫基因与涉及神经退行性疾病阿尔茨海默氏病的基因之间没有明显的重叠,后者在以后的生活中会袭击大脑。

Lewis博士说:“我们的3d之家结果支持了脑瘫不是一种狭窄的疾病,而是一系列重叠的神经发育问题的想法。”

对结果的进一步分析表明,他们在这项3d之家中发现了许多基因,包括八个或四个具有两个或两个以上基因的基因中的六个。 从头 突变,控制早期发育过程中神经回路的布线。具体而言,已知这些基因参与了在神经回路周长内衬的蛋白质支架的构建,或者在它们连接时参与了神经元的生长和扩展。

对果蝇的实验(正式称为果蝇Drosophila melanogaster)支持了这一想法。为此,3d之家人员突变了他们在脑瘫患者中发现的连接基因的苍蝇版本。他们发现,这些基因中有71%的突变导致果蝇的运动出现问题,包括行走,转弯和平衡。结果表明这些基因在运动中起关键作用。他们估计,如果盲目突变果蝇基因组中的任何基因,这些问题发生的可能性只有3%。

Kruer博士说:“几十年来,针对脑瘫患者的治疗方法一直没有改变。” “将来,我们计划探索如何利用这些结果来改变这种状况。”

这些3d之家得到了NIH(NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036),脑性瘫痪联盟3d之家基金会,多丽丝·杜克慈善基金会(CSDA 2014112),斯科特家族基金会,Cure CP,国家卫生与医学3d之家委员会(澳大利亚;拨款1099163),特尼克斯基金会,国家自然科学基金会中国(U1604165),中国河南省重点3d之家计划(171100310200),VINNOVA(瑞典创新局; 2015-04780),耶鲁大学医学院的James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe博士后奖学金以及美国心脏协会(18POST34060008)。

//www.ninds.nih.gov 是美国大脑和神经系统3d之家的主要资助者。 NINDS的任务是寻求有关大脑和神经系统的基础知识,并利用该知识减轻神经系统疾病的负担。

 

关于国立卫生3d之家院(NIH): 美国国立医学3d之家院(NIH)是美国的医学3d之家机构,包括27个3d之家所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学3d之家的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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文章

Jin,S.C.,Lewis,S.A .;等人,破坏神经形成基因的突变赋予患上脑瘫的风险。自然遗传学,2020年9月29日DOI:10.1038 / s41588-020-0695-1 

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