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2018年12月27日,星期四

建立更好的鼠标模型,以进行阿尔茨海默氏症的精准医学3d之家's

NIH资助的团队表明,引入遗传多样性可改善可翻译性。

根据美国国立卫生3d之家院(NIA)资助的一项3d之家,将遗传多样性整合到阿尔茨海默氏病的小鼠模型中,与该普遍存在的人类疾病的遗传,分子和临床特征存在更多的重叠。这项3d之家还表明,增加遗传多样性可能是提高使用小鼠模型进行3d之家的预测能力并提高其在阿尔茨海默氏症精确医学3d之家中的可用性的关键。这项3d之家来自新成立的抵抗力-阿尔茨海默氏病协会(Resilience-AD),并于2018年12月27日在线发表在该杂志上 神经元。

NIA 总监说:“这是第一项3d之家,表明您可以在遗传多样的小鼠模型中复制阿尔茨海默氏病的许多分子特征。” 理查德·霍德斯(Richard J.Hodes),医学博士 “它指出了一种策略,可以更好地利用小鼠模型进行阿尔茨海默氏病的基础医学和转化医学的精确医学3d之家。”

阿尔茨海默氏病是一种不可逆的进行性脑部疾病,会逐渐破坏记忆力和思维能力,最终破坏执行简单任务的能力。据估计,多达550万65岁以上的美国人患有阿尔茨海默氏病,这是痴呆症最常见的形式。

老鼠模型是为阿尔茨海默氏症寻找治疗方法的多项努力中的重要工具,它使3d之家人员能够探索人类无法完成的疾病的遗传,分子甚至行为方面。3d之家人员,由 凯瑟琳·卡佐夫斯基(Catherine C.Kaczorowski)博士,位于缅因州巴港市杰克逊实验室的阿尔茨海默氏病3d之家副教授兼Evnin家庭主席,以及她的3d之家生,第一作者萨拉·诺伊纳(Sarah Neuner)指出,具有阿尔茨海默氏症突变的小鼠模型对于定义高风险和保护性基因非常重要和疾病机制,并有效地测试新的潜在干预措施和疗法。

在这项3d之家中,3d之家人员测试了这样一种想法,即将更多真实世界的遗传变异纳入阿尔茨海默氏症的小鼠模型中将改善该模型的可翻译性,这意味着3d之家结果更有可能与人类疾病的许多复杂特征平行。为此,他们将一套完善的家族性阿尔茨海默氏症(5XFAD)小鼠模型与一组遗传多样性的小鼠相结合。因此,该转基因小鼠家族的所有成员都携带高危的人类家族性阿尔茨海默氏病基因,但其他方面的基因组成却大不相同。对这组新小鼠(统称为AD-BXD)的详细分析显示,其与阿尔茨海默氏症的遗传,分子,病理和认知特征高度重叠。此外,在存在相同的阿尔茨海默氏症风险基因的情况下,遗传背景的差异导致阿尔茨海默氏症的病理和认知症状的发作和严重程度发生了深远的差异。

通过一系列比较分析,3d之家小组还发现一种小鼠品系C57BL / 6J(通常用于生成阿尔茨海默氏症的转基因小鼠模型)具有可减轻阿尔茨海默氏症风险因子基因影响的抗性因子。这一新发现具有两个重要含义。首先,这表明具有这种遗传背景的阿尔茨海默氏症小鼠模型可能不适合测试新型治疗剂,并且可以解释使用当前阿尔茨海默氏症转基因小鼠模型进行药物筛选3d之家的不良预测能力。其次,通过使用AD-BXD面板,可以精确地识别C57BL / 6J菌株的保护基因及其机制,从而为预防老年痴呆症提供新的候选靶标。

作者指出,AD-BXD面板代表了一种新工具,可以更好地理解正常衰老和阿尔茨海默氏症的异质性,并精确识别导致对遗传和环境疾病风险因素具有适应力的分子因素。

“以强大且可重复的方式对遗传多样性及其对疾病风险和适应力的多个方面的影响进行建模的能力,将使3d之家界更快地了解更多有关阿尔茨海默氏症复杂性的知识,”他说。 Suzana Petanceska博士 NIA 神经科学部门的项目主管,负责Resilience-AD计划。 “这项新资源增加了一系列新的NIA / NIH计划,这些计划产生了数据,分析和3d之家工具,可为阿尔茨海默氏症患者提供更高效,更具预测性的药物开发。”

Kaczorowski的团队是由Resilience-AD计划支持的10个多学科和多机构3d之家团队之一,而Resilience-AD计划是一系列由NIA支持的开放科学联盟之一。 Resilience-AD于2017年启动,旨在解决为何某些人为何以及如何保持无痴呆症,尽管他们患有阿尔茨海默氏症的遗传或生物标志物风险很高。开发该程序的目的在于对遗传和环境因素如何相互作用以及如何导致罹患阿尔茨海默氏病的高风险个体中的认知弹性产生更深层次的机械理解,并确定药物和非药物预防策略的新型治疗靶标。

这项3d之家部分由NIH资助R01AG054180,R01AG057914,F31AG050357和R01DK102918资助。

关于国家老龄3d之家所(NIA):NIA领导联邦政府努力进行和支持有关衰老,老年人健康和福祉的3d之家。 NIA 专门在其位于阿尔茨海默氏病的教育和转诊(ADEAR)中心提供有关年龄相关的认知变化和神经退行性疾病的信息。 www.nia.nih.gov /阿尔茨海默氏症。有关健康和一般衰老的更多信息,请访问 www.nia.gratlusbc.net 。要注册有关新发现或出版物的电子邮件警报,请访问任一网站。

关于国立糖尿病,消化与肾脏疾病3d之家所(NIDDK): NIDDK 是美国国立卫生3d之家院(NIH)的组成部分,进行并支持有关糖尿病以及其他内分泌和代谢疾病的3d之家;消化系统疾病,营养和肥胖;和肾脏,泌尿科和血液科疾病。这些疾病遍及医学的各个领域,并折磨着各个年龄段和种族的人们,这些疾病包括一些影响美国人的最常见,最严重和致残的疾病。有关NIDDK及其程序的更多信息,请参见 http://www.niddk.nih.gov.

关于国立卫生3d之家院(NIH): 美国国立医学3d之家院(NIH)是美国的医学3d之家机构,包括27个3d之家所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学3d之家的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov .

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参考

Neuner等。利用遗传复杂性提高阿尔茨海默氏病小鼠模型的可翻译性:精准医学之路。  神经元 。 2018年12月27日。   //doi.org/10.1016/j.neuron.2018.11.040

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MODEL-AD财团 –示范生物发展&晚期阿尔茨海默氏病评估计划致力于开发,验证并广泛提供用于晚期AD的下一代动物模型,并能够对新型治疗药物进行严格且可重复的临床前测试。

AlzPED  –阿尔茨海默氏病临床前疗效数据库是一个公共可用的可搜索数据库,旨在通过托管已发表3d之家的摘要并提供一个平台来创建未发表3d之家的引文报道/预印本,从而提高动物模型功效测试3d之家的可重复性和可翻译性,包括阴性结果的3d之家。

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