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2006年12月27日,星期三

脆性骨疾病形式的基因被发现

美国国立卫生研究院的研究人员发现,以前无法解释的致命形式的成骨不全症(一种弱化骨骼并可能导致频繁骨折的疾病)是由胶原蛋白生产中的蛋白质遗传缺陷引起的。

该研究发表于12月28日 新英格兰 医学杂志.

受影响的基因包含软骨相关蛋白或CRTAP的信息。 CRTAP的功能尚不十分清楚,但已知它是蛋白质复合物的一部分,参与了胶原蛋白从简单的蛋白质“链”到其最终形式的化学转化。

成骨不全症(OI)的众所周知形式是I型胶原蛋白基因的缺陷导致的,I型胶原蛋白是一种将骨骼,肌腱,皮肤和其他组织保持在一起的分子支架。胶原蛋白缺陷是由显性突变引起的,仅需一个拷贝的突变基因即可引起骨病。美国国立卫生研究院的研究人员发现,CRTAP基因的突变是该疾病的一种隐性形式-需要两个拷贝的受影响基因才能表现出特定特征。

3d之家团队由3d之家骨与细胞外基质科主任Joan Marini博士领导,并得到了其他机构同事的协助。

美国国立儿童健康与人类发展研究所(3d之家)负责这项研究的美国国立卫生研究院(3d之家)所长杜安•亚历山大(Duane Alexander)说:“这项发现为咨询那些因这种无法解释的成骨不全形式而失去孩子的家庭提供了依据。 “它还提供了洞察骨骼和其他组织形成所需的关键步骤的信息。”

OI有几种已知形式,其严重性各不相同。以最严重的形式,婴儿可能会在出生时或出生后不久死亡。在其他形式中,个体可能过着相对正常的生活,但骨骼容易骨折。在其他情况下,受影响的人可能只有稍微增加的骨折风险。有关OI的其他信息,请访问美国国立关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所,网址为: http://www.niams.gratlusbc.net/bone/oi.htm.

Marini博士解释说,OI患者中有10%至15%的已知胶原蛋白基因之一没有突变。她指出,研究人员无法解释这些情况,因此开始寻找可能的原因。

她说:“假设是必须存在一个或多个隐性基因导致看起来像OI的事情。”

第一个线索来自同事Roy Morello博士和Brendan Lee博士。本论文的作者还开发了一种缺少功能性CRTAP的实验小鼠。研究人员开发了小鼠以了解CRTAP蛋白的功能,该蛋白是Morello博士早先分离出的。老鼠的骨头变脆了。接下来,博士Morello和Lee研究了一个家庭,其OI形式无法解释,得知CRTAP基因的部分功能复制构成该病的中度形式,即VII型OI。

在了解了Morello博士和Lee博士的发现之后,Marini博士及其同事在Marini博士的3d之家实验室检查了三名患者的组织样本。患者均在其生命的第一年全部死亡,其病因尚不清楚。 Marini博士将样本保存了将近15年,希望最终找到原因。这三名患者的症状与其他OI患者不同。例如,孩子们的头都小。大多数OI患者的头部成正比。此外,婴儿眼睛的巩膜或“白色”呈白色。在大多数OI患者中,巩膜为蓝色。

Marini博士和她的同事测试了这三名婴儿的样品,发现他们的CRTAP基因无功能,并且这些婴儿完全缺乏CRTAP蛋白。在可用于基因测试的两组父母中,每个父母都携带一个突变CRTAP基因和一个正常CRTAP基因,这是隐性遗传的经典模式。马里尼博士补充说,根据她的样本,这种突变似乎并不局限于特定的种族。

Marini博士说,OI是一种罕见的疾病,每15,000至20,000例出生中就有1例发生。已知胶原突变中约有四分之一是致命的。她估计,她和她的同事在本文中描述的隐性OI可能会在2-3%的致命OI病例中发生。

尽管没有针对这种疾病的治疗方法,但这一发现确实使OI专家能够测试因隐性CRTAP基因而失去OI的孩子的家庭。对于因这种形式的OI而失去孩子的夫妇,可能会被告知有可能怀上另一名患有该疾病的孩子。同样,也可以建议受隐性CRTAP基因影响的儿童的兄弟姐妹携带该基因的可能性。研究人员已经测试了15年前死亡的婴儿的兄弟姐妹。马里尼博士说,她和她的同事正在研究其他形式的OI是否可能由其他隐性基因引起。

Marini博士说,CRTAP参与OI的发现令骨骼和遗传学领域的研究人员激动不已,因为它为骨质疏松症打开了一个崭新且未曾预料的骨骼生物学领域。她解释说,3d之家小组正在努力了解这种胶原蛋白修饰复合物在正常骨骼发育中的作用。 Marini博士补充说,由于CRTAP蛋白存在于人体其他部位,因此它可能在其他组织的发育中起重要作用。

有兴趣将患者推荐给3d之家进行新型OI类型和经典OI测试的医学专业人员,可以访问NICHD的OI计划网站: http://www.oiprogram.nichd.gratlusbc.net/.

NICHD赞助出生前和出生后的发育研究;孕产妇,儿童和家庭健康;生殖生物学和人口问题;和医疗康复。有关更多信息,请访问研究所的网站,网址为 http://www.nichd.gratlusbc.net.

关于国立卫生研究院(3d之家): 美国国立医学研究院(3d之家)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 3d之家是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关3d之家及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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