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2020年11月5日,星期四

肠道训练免疫系统以保护大脑

在中枢神经系统边界经过肠道训练的免疫细胞可预防脑膜炎和其他感染。

我们的大脑周围的膜正与致命的感染永无休止地战斗,因为细菌不断地试图逃避观察的免疫细胞并越过一种特殊的称为脑膜的保护性屏障。在一项涉及小鼠和人体尸体解剖组织的研究中,美国国立卫生研究院和剑桥大学的研究人员表明,其中一些免疫细胞经过训练,可以通过首先花费肠道时间来抵抗这些感染。

NINDS的资深研究员,该杂志的共同作者,作者Dorian McGavern博士说:“这一发现开辟了神经免疫学的新领域,表明受肠道教育的产生抗体的细胞栖息并捍卫了围绕中枢神经系统的区域。”这项研究发表在 性质.

通过称为脑膜的三膜屏障和这些膜内的免疫细胞,可以保护中枢神经系统(CNS)免受病原体的侵害。中枢神经系统也通过专门的血管与身体其余部分隔离,这些血管被血脑屏障紧密密封。但是,在硬脑膜(脑膜的最外层)中并非如此。该隔室中的血管没有被密封,被称为鼻窦的大型静脉结构将缓慢移动的血液带回到心脏。缓慢的血液流动和靠近大脑的结合需要强大的免疫保护功能,以阻止潜在的感染。

麦加维恩博士说:“免疫系统已在硬脑膜上投入了大量资金。” “硬脑膜内的静脉窦的作用就像排水箱一样,因此,病原体可以在此积聚并可能进入大脑。免疫系统将在这个脆弱地区建立营地是有道理的。”

在这项研究中,McGavern博士的团队与英国剑桥大学Menna R. Clatworthy博士领导的实验室的研究人员合作,研究了免疫细胞类型存在于小鼠脑膜外层的情况。和人类。他们发现的结果令人惊讶:以前曾有许多免疫细胞被教育制造针对特定微生物的抗体。这些产生抗体的细胞(称为IgA细胞)通常存在于其他屏障中,例如肺和肠支气管树的粘膜。 

麦加维恩博士说:“这一发现是完全出乎意料的。” “在我们的研究之前,尚未证明IgA细胞在稳态条件下存在于硬脑膜中。”

与正常对照组小鼠相比,研究人员观察到没有微生物组的无菌小鼠的脑膜中几乎没有IgA细胞。然后,他们用无法在其他地方移动的微生物重建了这些小鼠的肠道,并证明脑膜IgA细胞的网络已完全恢复。当用不同的微生物对无菌小鼠的皮肤进行重组时,这种情况不会发生,这表明肠道中的细菌在培养脑膜IgA细胞方面很重要。

下一步是通过查看IgA DNA序列进一步确认脑膜中细胞的肠道起源。整个体内可能存在数百万种不同的IgA序列,可以检测各种威胁。当这些序列中的两个匹配时,表明正在比较的两个单元格来自同一来源。

当研究人员将在脑膜中发现的IgA细胞的DNA序列与从肠道的非常短的部分中获得的DNA序列进行比较时,他们发现两者之间的重叠率超过20%,远远超过了通过随机机会获得的重叠率。

麦加维恩博士说:“在如此小的肠子中,我们会看到与脑膜中的细胞有如此大的重叠,这真是令人惊讶。 “这些数据提供了更令人信服的证据,证明大脑受到了肠道中免疫细胞的保护。”

就像在大脑中一样,肠壁被密封以防止其内容物泄漏到体内。当肠壁破裂时,会发生明显的炎症和免疫系统激活。当研究人员在这项研究中有意破坏肠道时,他们发现脑膜有明显反应,可以防御血液中微生物的存在。

研究人员还研究了IgA细胞通过注入一种荧光形式的真菌在保护大脑免受已知感染中所起的作用,该真菌在正常情况下会导致脑膜中IgA细胞的强烈反应,从而类似于细菌一样捕获真菌。但是,在由于基因操作或在头骨上施用消耗性药物而不再拥有IgA细胞的小鼠中(因此只影响脑膜IgA细胞),这种真菌进入了脑组织,这对小鼠造成了致命的后果。所有治疗的小鼠。   

McGavern博士说:“通过简单地从脑膜中去除IgA细胞,并且不影响任何其他免疫细胞,这种真菌已从受控制的病原体发展成为导致致命的脑部感染的地方。” “这清楚地表明了局部免疫反应的重要性。” 

McGavern博士继续解释说,这些鼻窦中分泌抗体的细胞不会等待感染活跃,而是会不断地抽出抗体以预期外来病原体。这种“始终在线”的过程是免疫系统保护高度敏感区域的另一种方法。 

当用抗生素对小鼠进行治疗时,脑膜中IgA细胞的数量减少了,这表明即使在很短的时间内消耗掉体内的微生物也会降低免疫系统对感染的反应能力。同样,随着系统的不断适应,预计微生物组的变化(例如由于区域饮食的变化)会影响IgA细胞的组成。

McGavern实验室的未来工作将集中在允许对脑膜中IgA细胞进行持续教育和再教育的机制上。

这项研究得到了NINDS的壁内研究计划,美国国家过敏传染病研究所(NIAID),美国国立卫生研究院(英国),医学研究理事会(英国),美国扎克伯格倡议和对关节炎治疗的挑战。

NINDS 是美国大脑和神经系统研究的主要资助者。 NINDS的任务是寻求有关大脑和神经系统的基础知识,并利用该知识减轻神经系统疾病的负担。

关于国立卫生研究院(NIH): 美国国立医学研究院(NIH)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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参考文献

Fitzpatrick,Z等。受肠教育的IgA浆细胞可保护脑膜静脉窦。性质。 2020年11月4日。DOI:10.1038 / s41586-020-2886-4

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