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2019年12月23日星期一

美国国立卫生研究院的研究人员发现了新的自身炎性疾病并揭示了其生物学原因

导致CRIA综合征的RIPK1基因突变。

在过去的20年中,三个家庭意外地因某种未知疾病而联系在一起。美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员和其他组织现已确定了这种疾病的病因,这是一种称为CRIA综合征的新疾病。结果是 已发表 在日记中 性质.

国家卫生研究院科学总监Daniel Kastner医学博士是自身炎性疾病领域的先驱,他的团队发现了CRIA,其症状包括发烧,淋巴结肿大,严重的腹痛,胃肠道问题,头痛以及某些症状病例,脾肝异常增大。

该疾病具有自身炎症性疾病的典型特征,其中免疫系统似乎被激活而没有任何明显的诱因。尽管病情不会危及生命,但患者从小到大都会持续发烧和淋巴结肿大,以及其他可能导致终身疼痛和残疾的症状。

当首次在美国国立卫生研究院临床中心见到患者的症状时,研究人员寻找引起感染和癌症的原因。在排除了这些基因之后,他们在基因组(一个人的完整DNA)中寻找答案。卡斯特纳和他的团队对整个基因组中的基因区域进行了测序,发现只有一个基因RIPK1在所有患者中始终是不同的。

研究人员确定了患者的特定变异类型:特定位置的单个DNA字母错误地改变了。这种变化可以改变添加到编码蛋白中的氨基酸。这些被称为“错义”突变。

值得注意的是,这三个家族中的每个家族都有其自己独特的错义突变,影响了RIPK1基因中相同的DNA字母。每个受影响的人都有一个基因突变体和一个正常拷贝,而未受影响的家庭成员有两个基因的正常拷贝。

研究人员还研究了554名散发性原因不明的发热,腺体肿胀和其他症状或疾病的患者,然后从公共序列数据库中搜寻了超过25万的人,看看他们是否遇到了相同的RIPK1突变。当他们在其他地方找不到这种突变时,很明显,他们正在尝试新的东西。

领导NHGRI小组的卡斯特纳说:“好像闪电在同一地方击了三遍。” “这项发现凸显了将机敏的临床观察,最新的DNA测序以及在大型可公开访问的数据库中共享序列数据相结合的巨大力量。我们生活在一个非常特殊的时期。”

RIPK1基因编码RIPK1蛋白,该蛋白参与人体对炎症和程序性细胞死亡的反应。为确保RIPK1的作用不会在所有细胞中引发炎症和细胞死亡,另一种蛋白质在该蛋白质序列的特定位置“切割”了RIPK1蛋白质。研究团队注意到,CRIA患者中的所有突变都发生在RIPK1通常被切割的位置,从而导致不可切割的,看似坚不可摧的RIPK1蛋白。

这表明,切割RIPK1,从而使其解除武装,对于控制细胞死亡和炎症至关重要。认识到这种因果关系后,卡斯特纳(Kastner)的研究小组将由此产生的抗疾病裂解性RIPK1诱导的自发性炎症(CRIA)综合征命名。

尽管研究人员将CRIA综合征与RIPK1突变联系起来,但他们仍然需要了解与该疾病有关的分子机制。为此,Kastner和他的团队与澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所的Najoua Laloui博士和John Silke博士进行了合作,他们制作了具有类似CRIP1突变的RIPK1突变的专业小鼠模型耐心。

澳大利亚研究小组发现,由于细胞死亡信号过多,具有两个RIPK1突变拷贝(而没有正常拷贝)的小鼠胚胎无法在子宫中存活,这进一步证实了切割RIPK1以限制其在正常细胞中的功能的重要性。然而,像CRIA患者一样,带有一个RIPK1突变体拷贝和一个正常拷贝的小鼠大多是正常的,但是对各种炎症刺激的反应却增强了,研究人员认为这可能暗示了人类疾病的一种可能机制。发生。

卡斯特纳和他的团队致力于寻找治疗CRIA综合征的方法。七名患有这种疾病的患者接受了已知可以减轻炎症的疗法。常规用于治疗自发性炎症和类风湿性关节炎等慢性疾病的依那西普和阿那那拉等药物对患者几乎没有影响,而一种名为托珠单抗的生物药物却没有。 Tocilizumab是一种抑制免疫系统的药物,在某些改变生命的情况下,七分之五的患者中有五分之二降低了CRIA综合征症状的严重程度和频率。

卡斯特纳(Kastner)实验室的博士后研究员,论文的第一作者Hirotsugu Oda博士说:“作为医师-科学家,我最激动的经历是听到CRIA的母亲病人说她的儿子在接受托珠单抗治疗后是一个完全不同的健康孩子。通过基因诊断,我们能够为少数病人提供治疗。这毕竟是最终目标。”

现在,研究人员试图了解使tocilizumab治疗CRIA的详细分子机制。正在开发的RIPK1的特定抑制剂可能在CRIA和其他看似难治的炎症条件下也有希望。

该研究包括与以下NIH机构的合作:国家关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所,NIH临床中心,国家心脏,肺和血液研究所,国家过敏与传染病研究所以及NIH壁内测序中心。 

关于国家人类基因组研究所(NHGRI) 是美国国立卫生研究院(NIH)(卫生和公共服务部的下属机构)的27个研究所和中心之一。 国家卫生研究院内部研究部开发并实施了用于理解,诊断和治疗基因组和遗传疾病的技术。有关NHGRI的其他信息,请参见: www.genome.gov.

关于国立卫生研究院(NIH): 美国国立医学研究院(NIH)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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