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2006年12月21日,星期四

研究人员发现“沉默”基因突变可以改变抗癌药泵的功能

根据美国国立卫生研究院(NIH)的一部分国家癌症研究所(NCI)进行的一项新研究,不引起所得蛋白质氨基酸序列变化的遗传突变仍可以改变蛋白质的预期功能。 )。研究表明,该突变仅涉及一个称为多药耐药性基因(MDR1)不会影响 MDR1 基因产物仍然可以改变蛋白质结合某些药物的能力。药物结合的变化可能最终影响使用多种类型药物(包括化学疗法中使用的药物)对治疗的反应。这项研究的结果在线出现在 科学快报 于2006年12月21日*.

在这项研究中检查的遗传突变被称为单核苷酸多态性(SNP),并且非常普遍。一些SNP不会改变DNA的编码序列,因此,人们认为这些类型的“沉默”突变不会改变所得蛋白质的功能。

国家癌症研究所主任John E. Niederhuber,医学博士说:“这项研究显示出一些微小的突变会深刻影响正常细胞的活动,从而为沉默的SNP范式提供了例外。这些结果不仅可能改变我们对药物耐药机制的看法,而且可能还会使我们重新评估我们对SNP的整体理解,以及它们在疾病中的作用。”

尽管成功地通过化学疗法治疗了某些癌症,但是许多肿瘤自然对抗癌药具有抗性,或者在经过多轮治疗后变得对化学疗法具有抗性。 国家癌症研究所和其他地方的研究人员发现了一种癌细胞对抗癌药物产生抗性的方法:它们使用嵌入细胞膜中的泵将药物分子排出。这些泵中的一种称为P-糖蛋白(P-gp),是 MDR1 基因并导致约50%的人类癌症产生耐药性。 P-gp可防止强大的抗癌药物(如依托泊苷和紫杉醇)在肿瘤细胞中积聚。同一泵还涉及确定从细胞中摄取或排出了多少种不同的药物,包括抗癌药物。

在这项研究中,由NCI癌症研究中心细胞生物学实验室负责人Michael M. Gottesman,M.D.领导的研究人员证明了SNPs MDR1 基因导致泵与某些药物和泵抑制剂分子相互作用的能力改变。为了证明SNP确实可以影响泵的活动,研究人员在实验室对基因进行了基因工程改造,以使细胞中含有正常的 MDR1MDR1 包含一个或多个SNP的基因。然后,他们使用荧光染料根据染料在细胞中的积累或染料在有或没有P-gp抑制剂的情况下从细胞中的输出来跟踪泵浦功能。这表明尽管SNP并没有改变预期的P-gp蛋白序列,但是当一种特定的SNP与一种或两种其他经常发生的SNP结合时,其对某些药物的泵浦活性比正常情况低没有SNP的P-gp。

在接受正常检测的两个细胞中,P-gp蛋白序列和生产水平均正常 MDR1 基因和那些接收突变版本的基因。因此,为了确定SNP如何影响泵功能,该研究的主要作者Chava Kimchi-Sarfaty博士及其同事使用了可以区分不同P-gp结构构象的抗体。他们发现抗体结合中的显着差异与在产品中存在不同蛋白质构象相一致 MDR1 有或没有SNP的基因。这些结果表明,蛋白质的形状不仅取决于其氨基酸序列或一级序列。

像所有蛋白质一样,P-gp由氨基酸构件组成。在制造P-gp的过程中,细胞的蛋白质合成机制可以通过读取蛋白质的副本准确地知道将哪些氨基酸放在一起以及以什么顺序 MDR1 基因编码序列。 DNA由一系列化学碱基组成,单个氨基酸的代码由称为密码子的三个相邻DNA碱基的特定集合表示。 Gottesman和他的同事研究的SNP在一个密码子的一个密码子中仅改变了一个碱基。 MDR1 基因。由于几个不同的密码子可以包含相同氨基酸的密码,因此该SNP仅通过将一个普通密码子转换为稀有密码子来改变基因,但没有更改其密码的氨基酸。

Gottesman说:“我们认为该SNP影响蛋白质功能,因为它迫使细胞读取不同于通常的DNA密码子。” “尽管最终产生了相同的确切蛋白质序列,但这种微小变化可能会减慢折叠节奏,导致蛋白质构象发生变化,进而影响功能。”

由于在自然界中经常发现沉默的SNP,因此其生物学作用在很大程度上被忽略了。但是,这项研究提出了即使“沉默”突变也可能导致癌症和许多其他疾病发展的可能性。

有关Gottesman博士研究的更多信息,请访问 http://ccr.nci.gratlusbc.net/staff/staff.asp?profileid=5713.

有关癌症的更多信息,请访问NCI网站: http://www.cancer.gov,或致电1-800-4-CANCER(1-800-422-6237)致电NCI的癌症信息服务。

关于国立卫生研究院(NIH): 美国国立医学研究院(NIH)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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参考

* Kimchi-Sarfaty C,Mi Oh J,Kim I-W,Sauna ZE,Calcagno AM,Ambudkar SV,Gottesman MM。在一个“沉默”的多态性 MDR1 基因改变底物特异性。 科学快报,2006年12月21日。

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