新闻 Release

2009年12月24日,星期四

蛋白质化学的微小变化在亨廷顿扮演重要角色's Disease

研究人员并没有完全理解为什么这种蛋白质(称为突变亨廷顿蛋白)具有毒性,但是一个线索是,它会堆积在有序的原纤维团中,可能会堵塞细胞的内部机制。

美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所的主任玛格丽特·萨瑟兰德博士说:“这些研究揭示了突变的亨廷顿蛋白的结构和生物化学,以及影响其毒性的潜在可修饰因素。” 。 “它们揭示了亨廷顿蛋白内以及更广泛的疾病途径中的位点,这些位点可以作为药物治疗的靶标。”

两项研究均于本周在线发表。加州大学尔湾分校的莱斯利·汤普森(Leslie Thompson)博士和琼·斯特凡(Joan Steffan)博士领导了一项发表在《细胞生物学杂志》上的研究。另一个在Neuron中的研究是由美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的X. William Yang博士和匹兹堡大学医学院的Ron Wetzel博士共同领导的。

亨廷顿舞蹈病是遗传性疾病,通常在中年发作,导致腿和手臂的运动无法控制,肌肉协调能力丧失以及性格和智力改变。它无情地进行着,通常在症状首次出现后的20年内导致受影响的人死亡。该病患者携带影响亨廷顿蛋白的突变。突变涉及三重重复DNA序列,这是一种遗传错误,类似地出现在弗里德里希共济失调,肯尼迪病,脆性X综合征和其他神经退行性疾病中。

正常的亨廷顿蛋白由约3,150个氨基酸组成(这是所有蛋白质的组成部分)。在患有亨廷顿舞蹈病的人中,突变的蛋白质包含一个异常长的单氨基酸重复序列;较长的链与较差的症状和疾病的更早发作有关。但是,近年来,研究人员开始研究这种大蛋白质中其他附近氨基酸的作用,尤其是这些氨基酸的生化变化。

在他们的研究中,Dr。斯特凡(Steffan)和汤普森(Thompson)研究了一种称为磷酸化的过程如何影响亨廷顿蛋白。磷酸化作用是将称为磷酸盐的化学标签附着到蛋白质的氨基酸上。该过程是自然发生的,是标记蛋白质以被细胞废物处理系统破坏的一种方法。研究人员将其比作是在一堆垃圾上贴上标语,告诉垃圾收集者将其拿走。他们的研究表明,位于亨廷顿蛋白一端的两个氨基酸的磷酸化作用将蛋白质靶向破坏,并防止突变蛋白质的毒性作用。

斯特凡博士说:“突变亨廷顿蛋白的清除可能在许多水平上受到调节,但是我们的数据表明这两个氨基酸至关重要。”

增强这两个氨基酸的磷酸化是否可以减少亨廷顿蛋白的积累并改善疾病症状?在进行加州大学欧文分校的研究的同时,杨博士和他在加州大学洛杉矶分校的团队正在使用亨廷顿舞蹈病的动物模型来问这个问题。 Yang博士以前曾制造出带有亨廷顿突变基因的小鼠。这些小鼠会出现让人联想到亨廷顿舞蹈病的症状,包括协调不力,精神变化,例如焦虑加剧,脑组织丧失以及脑细胞中亨廷顿蛋白团块积聚。

通过进一步的基因工程,Yang博士将突变的亨廷顿蛋白末端的两个关键氨基酸进行了改变,以模仿磷酸化(拟膦酸)或抵抗磷酸化(抗磷酸化)。具有磷酸化抗性蛋白的小鼠会出现亨廷顿舞蹈症的症状,但具有磷酸化模拟物的小鼠仍无症状,并且亨廷顿蛋白团块长达一年。

同时,匹兹堡的Wetzel博士小组的试管实验表明,亨廷顿蛋白片段的磷酸化修饰降低了其形成团块的趋势。研究人员说,小鼠和试管实验的数据共同为磷酸化作为改变突变蛋白团聚的分子开关提供了强有力的支持。

拟磷酸盐的亨廷顿病小鼠几乎完全没有任何疾病迹象,可能有朝一日提出治疗该病的新策略。杨博士说:“增强或模仿磷酸化作用的药物可能有助于使亨廷顿蛋白突变蛋白解毒。”

如果可以开发出这类药物,根据Steffan和Thompson的理论,它们可能在疾病的早期阶段最有效,但在后期阶段,清除机制似乎会失效时,效果最好。杨博士说,他计划检查携带模拟磷酸化亨廷顿蛋白突变体的老龄小鼠,以确定它们被保护得不受疾病感染的时间。

研究人员获得了NINDS的大量资助,并获得了美国国家老龄研究所,Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所以及美国国立普通医学科学研究所的额外支持。一些非营利基金会也为这项研究做出了贡献,包括遗传疾病基金会,福克斯家族基金会和CHDI Inc.。

《细胞生物学杂志》研究的合著者包括J. Lawrence Marsh,博士。加州大学欧文分校的Lan Huang博士;纽约市艾伯特·爱因斯坦医学院的Ana Maria Cuervo博士; Donald C. Lo,博士在北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学帕萨迪纳加州理工学院的Paul H. Patterson博士;以及加利福尼亚大学旧金山分校的Steven Finkbeiner博士。

Neuron研究的合著者包括加州大学洛杉矶分校的顾晓峰,医学博士和埃琳·格雷纳(Erin Greiner);匹兹堡大学的Rakesh Mishra和Ravindra Kodali博士;田纳西大学诺克斯维尔分校的Alex Osmand博士;和UCSF的Finkbeiner博士。

NINDS ( www.ninds.nih.gov)是美国在大脑和神经系统方面进行生物医学研究的主要支持者。 NIA (//www.nia.nih.gov)领导联邦政府的工作,以支持和开展有关老年人的老化以及医疗,社会和行为问题的研究。 NICHD (www.nichd.nih.gov)赞助关于出生前后的发育研究;孕产妇,儿童和家庭健康;生殖生物学和人口问题;和医疗康复。 NIGMS (www.nigms.nih.gov)支持基础的生物医学研究,这是疾病诊断,治疗和预防进展的基础。

有关亨廷顿氏病的更多信息,请访问 http://www.ninds.gratlusbc.net/disorders/huntington/huntington.htm.

关于国立卫生研究院(NIH): 美国国立医学研究院(NIH)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov .

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参考文献

汤普森,莱斯利M.等。 “ IKK使亨廷顿蛋白磷酸化,并将其靶向以被蛋白酶体和溶酶体降解。” Journal of Cell Biology,在线发表于2009年12月21日。

顾晓峰等。 “血清13和16是全长人类突变亨廷汀诱导HD小鼠疾病发病机理的关键决定因素。” Neuron,于2009年12月24日在线发布。

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