2013年7月15日

蛋白质形状改变可能解释脑部疾病

小鼠脑细胞。 用菌株B处理的小鼠脑细胞中α-突触核蛋白(红色)和tau(绿色)的积累。两种蛋白质的重叠显示为黄色。弗吉尼亚博士李,宾夕法尼亚大学医学院

科学家可能已经发现了与帕金森氏病和阿尔茨海默氏病等疾病相关的大脑退化的关键机制。

几种神经系统疾病的特征是在大脑中聚集或蓄积的蛋白质。正常的蛋白质偶尔会“误折叠”并改变形状,它们可能会变得不溶并聚集在一起。一种叫做tau的蛋白质会缠结成缠结的缠结,这种缠结是阿尔茨海默氏病的标志。 α-突触核蛋白结块形成与帕金森氏病有关的路易小体。

同一患者中经常出现不同类型的蛋白质团块。例如,超过一半的阿尔茨海默氏病患者的大脑中也有路易体。普遍认为蛋白质错误折叠的机制尚不清楚。一种可能的解释是,患病的大脑中的蛋白质维持机制已经失灵了。研究还发现,某些折叠错误的“种子”蛋白会诱导它们接触的其他蛋白发生形状变化。

在实验室中的某些条件下,α-突触核蛋白和tau蛋白可以促进彼此的聚集。最近,一个研究小组表明合成的α-突触核蛋白原纤维可以诱导非神经元细胞中的tau聚集。在他们的新研究中,由Drs。Dr.领导的团队。郭晶L.弗吉尼亚M.Y.来自宾夕法尼亚大学的Lee-探索了这些作用在神经元和小鼠中的作用。他们的工作部分由美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NINDS)和美国国家老龄研究所(NIA)资助。该研究发表于2013年7月3日, 细胞.

研究人员在培养的神经元中测试了不同的合成α-突触核蛋白原纤维制剂。令他们惊讶的是,他们发现了2种具有独特接种活性的α-突触核蛋白。一种被称为菌株A,导致仅α-突触核蛋白的积累。另一个是菌株B,引起α-突触核蛋白和tau的积累。结构分析显示菌株之间只有细微的差异。

研究人员将突触核蛋白菌株注射到被设计成能制造大量人tau蛋白的小鼠的大脑中。注射了B株的小鼠在更多的大脑区域显示出tau更早和更大的积累。

接下来,研究人员检查了5名帕金森氏症和痴呆症患者的大脑。三个人也被诊断出阿尔茨海默氏病。科学家发现了两个小亚组具有不同结构形式的α-突触核蛋白的证据。这一发现虽然是初步的,但支持以下观点:不同形式的α-突触核蛋白可能是疾病的不同表现形式的基础。

“我们才刚刚开始处理人体组织,” Lee说。该小组目前正计划更仔细地观察患有帕金森氏病的各种形式的患者的大脑,以了解他们的α-突触核蛋白是否存在差异。

NINDS总监Story Landis博士说:“这项研究对帕金森氏病和其他神经退行性疾病具有重要意义。” “我们知道,在帕金森氏病患者中,这种疾病影响大脑的方式存在差异。这项令人振奋的新研究为为什么会出现这些差异提供了可能的解释。”

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参考文献: 细胞。 2013年7月3日; 154(1):103-17。 doi:10.1016 / j.cell.2013.05.057。 PMID:23827677。

资金: 3d之家的国家神经疾病和中风研究所(NINDS)和国家老龄研究所(NIA);玛丽安·斯韦尔·阿尔茨海默氏症计划;亚瑟·派克博士基金;杰夫和安妮·基弗基金会;和帕金森议会。