2020年9月29日

计算机设计的蛋白质可预防冠状病毒

乍看上去

  • 研究人员设计了与SARS-CoV-2峰值蛋白紧密结合的“微型蛋白”,并在实验室中阻止了该病毒感染人类细胞。
  • 目前正在进行更多研究以测试最有希望的抗病毒蛋白。
结合冠状病毒尖峰的微蛋白 艺术家对计算机设计的结合冠状病毒尖峰的微蛋白(白色)的构想。 华盛顿大学蛋白质设计研究所

导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2的表面被刺突蛋白覆盖。这些蛋白质闩锁在人类细胞上,使病毒能够进入并感染它们。刺突与细胞表面的ACE2受体结合。然后,它会发生结构变化,使其与电池融合。一旦进入内部,病毒即可自我复制并产生更多病毒。 

阻止SARS-CoV-2进入人体细胞可以预防感染。研究人员正在测试能结合刺突蛋白并中和病毒的单克隆抗体疗法。但是这些源自免疫系统分子的抗体很大,不适合通过鼻子输送。它们通常也不能长期稳定,通常需要冷藏。

华盛顿大学的戴维·贝克博士领导的研究人员着手设计与冠状病毒刺突蛋白紧密结合的合成“微蛋白”。他们的研究部分由美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所(NIGMS)和国立过敏与传染病研究所(NIAID)资助。结果出现在 科学 2020年9月9日。

该团队采用了两种策略来创建抗病毒微蛋白。首先,他们将ACE2受体的一个片段整合到小蛋白中。研究人员使用了他们开发的蛋白质设计工具,称为Rosetta蓝图构建器。这项技术使他们能够定制构建蛋白质并预测它们如何与受体结合。

第二种方法是从头开始设计微蛋白,这提供了更大的可能性。他们使用大型微蛋白文库,确定了可能在冠状病毒峰值的一个关键部分称为受体结合域(RBD)内结合的设计。该团队总共生产了超过100,000种微蛋白。

接下来,研究人员测试了微蛋白与RBD的结合程度。然后,最有前途的候选人将进行进一步的测试和调整,以改善绑定。

利用低温电子显微镜,研究小组能够构建两种微蛋白如何与刺突蛋白结合的详细图片。绑定紧密匹配计算模型的预测。

最后,研究人员测试了三种微蛋白是否可以中和SARS-CoV-2。所有受保护的实验室生长的人类细胞均不会受到感染。候选LCB1和LCB3显示出有效的中和能力。这些都是从微蛋白文库创建的设计。测试表明,这些微蛋白可能比迄今为止报道的最有效的抗体治疗更为有效。

该研究的第一作者曹龙兴博士说:“尽管仍然需要进行广泛的临床测试,但我们认为这些计算机生成的抗病毒药物中最好的是很有前途的。” “它们似乎至少与单克隆抗体一样能阻断SARS-CoV-2的感染,但它们更易于生产且更稳定,有可能消除冷藏需求。”

值得注意的是,这项研究证明了计算模型对快速应对未来病毒威胁的潜力。随着进一步的发展,研究人员也许能够在获得新病毒的基因组后数周之内生成中和设计。 

—艾琳·布莱恩特

相关链接

参考文献: 从头设计皮摩尔SARS-CoV-2小蛋白抑制剂。 曹L,Goreshnik I,考文垂B,Case JB,Miller L,Kozodoy L,Chen RE,Carter L,Walls AC,Park YJ,Strauch EM,Stewart L,Diamond MS,Veesler D,Baker D.Cao L等。 科学。 2020年9月9日:eabd9909。 doi:10.1126 / science.abd9909。在线印刷。 PMID:32907861。

资金: 美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所(NIGMS)和国家过敏与传染病研究所(NIAID);国防高级研究计划局(DARPA);蛋白质设计研究所;施密特期货计划;开放慈善项目改善蛋白质设计基金;微软;海伦·海·惠特尼基金会博士后奖学金;皮尤生物医学学者奖;巴勒斯惠康基金;快速授予奖;华盛顿大学阿诺德分校和Mabel Beckman低温电磁中心。