2016年10月4日

锥蜗牛毒揭示了胰岛素的见解

乍看上去

  • 研究人员发现,来自蜗牛的速效胰岛素可以结合并激活人胰岛素受体。
  • 该研究的3-D结构和其他发现为设计速效胰岛素更好地控制糖尿病提供了见识。
锥蜗牛 圆锥形蜗牛Conus geographus猎鱼。Baldomero Olivera博士,犹他大学

海洋锥蜗牛释放出毒液鸡尾酒,使猎物昏迷。毒液包括胰岛素,其在数分钟内通过诱导降血糖休克而起作用,从而使附近的鱼类不动。降血糖休克是由极低的血糖引起的类似镇静的状态。与人胰岛素相比,这种胰岛素的作用速度使科学家产生了兴趣。

在人中,当餐后血糖水平升高时,胰岛素就会从胰腺释放到血液中。它与组织上的胰岛素受体结合,触发它们从血液中吸收葡萄糖。如果此过程无法正常进行,则会发生糖尿病。在最常见的2型糖尿病中,人体组织失去了对胰岛素的敏感性,并且胰腺细胞无法产生足够的胰岛素来控制血糖水平。在1型糖尿病中,人体自身的免疫系统会攻击并破坏胰腺细胞。许多人依靠注射合成胰岛素来控制自己的糖尿病,时机至关重要。

人和锥蜗牛胰岛素锥蜗牛胰岛素(红色/白色)和人胰岛素(蓝色/白色和绿色)的结构比较。锥蜗牛胰岛素中不存在绿色的B链末端片段。 迈克尔·劳伦斯(Michael Lawrence)博士,沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所

人胰岛素以6个胰岛素分子簇的形式存储在胰腺中。为了发挥作用,人胰岛素分子必须首先分成6个独立的单元,这是一个耗时的过程。相比之下,锥蜗牛具有自然界中已知的最小的胰岛素,并且起效迅速。 

由Dr. Dr.领导的国际研究团队。犹他大学的Helena Safavi和澳大利亚的Walter and Eliza Hall医学研究所的Michael Lawrence着手对锥蜗牛胰岛素进行表征,以深入了解治疗性胰岛素设计。该研究得到了美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所(NIGMS)的部分支持。结果于2016年9月12日在线发布于 自然结构& Molecular Biology.

每个胰岛素分子均由A链和B链组成。锥蜗牛胰岛素缺少B链的一部分。在人胰岛素中,该区域的功能是帮助激素聚集成簇进行存储,并与胰岛素受体相互作用。研究人员合成并纯化了蜗牛胰岛素。他们发现,尽管蜗牛胰岛素的结构较小,但它仍可以结合人胰岛素受体并开启该受体以激活信号传导。 

为了确定较短的蜗牛胰岛素如何结合,研究小组通过X射线晶体学评估了其3-D结构。他们创建了与人胰岛素受体结合的蜗牛胰岛素模型,并将其与人胰岛素的结合进行了比较。

劳伦斯说:“通过避免人胰岛素为了发挥功能而发生的结构变化,他们发现蜗牛蜗牛毒胰岛素的工作速度比人胰岛素快,它们本质上已经准备好并可以与受体结合。” 

萨法维说:“您可以从毒液中获得新的想法。” “拥有已经发展的东西-这是巨大的优势。” 

— Carol Torgan博士

相关链接

参考文献: Conus geographus毒液胰岛素中显示的最小化人胰岛素受体结合基序。 Menting JG,Gajewiak J,MacRaild CA,Chou DH,Disotuar MM,Smith NA,Miller C,Erchegyi J,Rivier JE,Olivera BM,Forbes BE,Smith BJ,Norton RS,Safavi-Hemami H,Lawrence MC。 Nat Struct分子生物学。 2016年9月12日.doi:10.1038 / nsmb.3292。 [Epub提前发行]。 PMID:27617429。

资金: 美国国立卫生研究院(NIH)国家普通医学科学研究所(NIGMS),澳大利亚国家卫生与医学研究委员会,犹他州科学与技术计划,欧盟委员会,维多利亚州政府运营基础设施支持以及犹他大学糖尿病与代谢中心。