九月13,2016

设计更有效的阿片类药物

乍看上去

  • 研究人员使用计算机模拟来筛选数百万个分子,以减轻类阿片类药物的疼痛。
  • 这些分析使科学家能够创建一种分子,该分子可有效减轻小鼠的疼痛,但副作用比阿片类吗啡少。
合成的缓解疼痛化合物PZM21(蓝色)与mu阿片受体(灰色)对接的计算机模型。 合成的缓解疼痛化合物PZM21(蓝色)与mu阿片受体(灰色)对接的计算机模型。北卡罗莱纳大学Bryan Roth博士

阿片类药物是一类功能强大的止痛药物,可通过激活人体和大脑神经细胞上的阿片类药物受体起作用。这些止痛药通常在短时间内服用并遵医嘱是安全的,但由于会产生欣快感,因此经常被滥用。当滥用或滥用时,阿片类镇痛药可能会上瘾且危险。

科学家已经确定了3种类型的阿片受体:μ,δ和kappa。 mu受体负责阿片类药物的愉悦作用和缓解疼痛的能力。研究表明,一旦激活,mu受体就会开启2条信号通路。一种途径,由G蛋白G介导i,是阿片类药物缓解疼痛的基础。另一种是由β-arrestin蛋白介导的,会导致阿片类药物的不良副作用,例如便秘和呼吸缓慢。

为了寻找一种潜在的止痛药,其副作用比目前的阿片类药物少,由北卡罗来纳大学的布莱恩·罗斯博士和旧金山大学的布莱恩·肖奇特博士领导的研究小组筛选了超过300万种化合物对于那些可能会打开G的人i介导的途径,但不是β-arrestin。这项研究是由美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所(NIGMS),国立药物滥用研究所(NIDA)和国立精神卫生研究所(NIMH)资助的。调查结果在线报告于 性质 在2016年8月17日。

科学家使用计算机建模技术,以超过一百万种结构构型评估了每种化合物,以确定分子与mu受体的物理相互作用程度。研究小组选择了23种分子进行进一步的药理测试。然后,研究人员专注于优化最有效分子的结构,该分子强烈激活了Gi 途径,但对β-arrestin影响不大。评价所得化合物PZM21对小鼠疼痛的影响。

用PZM21治疗的小鼠显示出与使用阿片类吗啡治疗的小鼠相当的疼痛缓解,但效果持续时间更长。与吗啡不同,PZM21不会减慢动物的呼吸,并减少便秘。此外,经PZM21处理的小鼠没有表现出服用吗啡的人的寻药行为,这表明该药的成瘾潜能较小。

镍氢电池神经药理学项目负责人Laurie Nadler博士解释说:“这项研究证明了基于结构的设计能够加快具有最佳信号传导和治疗特性的药物的开发。”

需要进行进一步的研究以确定PZM21是否可以作为一种安全有效的人用止痛药。

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参考文献: 基于结构的阿片类镇痛药发现,副作用减少。 Manglik A,Lin H,Aryal DK,McCorvy JD,Dengler D,Corder G,Levit A,Kling RC,Bernat V,HübnerH,Huang XP,Sassano MF,Giguere PM,LöberS,Da Duan,Scherrer G,Kobilka BK ,Gmeiner P,Roth BL,Shoichet BK。 性质。 2016年8月17日:1-6。 doi:10.1038 / nature19112。 [Epub提前发行]。 PMID:27533032。

资金: 3d之家的国家心理健康研究所(NIMH),国家的普通医学科学研究所(NIGMS)和国家的药物滥用研究所(NIDA);迈克尔·胡克(Michael Hooker)杰出教授;德国研究基金会;斯坦福大学医学科学家培训计划;和美国心脏协会。