2011年9月26日

设计新的糖尿病药物

单词“糖尿病”的照片和通过放大镜看到的周围文本。

基于对糖尿病药物作用原理的最新见识,研究人员设计了实验药物,其对小鼠的作用与目前的药物相同,但副作用较少。这一发现可能导致抗糖尿病的新药。

几乎有2600万美国人患有糖尿病,该疾病是人体生产或使用胰岛素的问题。人体需要这种激素才能将糖转化为能量。糖尿病是全国成人肾衰竭,肢体截肢和新发失明的主要原因。这也是心脏病和中风的主要原因。

一些糖尿病患者需要服药。噻唑烷二酮类药物包括罗格列酮(Avandia)和吡格列酮(Actos),可有效治疗2型糖尿病,这是该病最常见的形式。但是这些药物会引起从不舒服到危险的副作用,例如体液retention留,骨质流失,体重增加,膀胱癌和充血性心力衰竭。最近,由于心脏病发作和中风的风险增加,美国食品药品管理局严格限制了含有罗格列酮的药物的销售。

这些药物通过增加人体对胰岛素的敏感性起作用。它们附着在细胞核中称为PPARγ的受体上。 PPARγ影响基因表达并驱动脂肪细胞发育。这些药物激活了PPARγ,但其分子作用方式尚不清楚。去年,研究人员发现抗糖尿病的PPARγ化合物在不同程度上激活了该受体。许多人并没有阻止PPARγ促进脂肪细胞发育的能力。但是,有效的化合物在一个方面是相似的:它们阻止了向PPARγ的磷酸基团的添加-这一过程称为磷酸化。

因此,科学家着手通过特异性防止PPARγ的磷酸化来设计新一代的抗糖尿病药物,PPARγ的磷酸化是通过称为Cdk5的蛋白质​​进行的。该团队由Drs。领导。佛罗里达Scripps的Patrick R. Griffin和Theodore Kamenecka以及Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的Bruce Spiegelman博士。这项研究得到了美国国立卫生研究院的糖尿病,消化与肾脏疾病国家研究所(NIDDK),国家精神卫生研究所(NIMH)和美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)的支持。

如中所述 性质 2011年9月22日,科学家首先选择了一种与PPARγ强烈结合但不会广泛影响基因表达的化合物。然后,他们合成了一系列相似的化合物,并寻找可以阻断PPARγ的Cdk5磷酸化的化合物。为了找到对PPARγ特异的化合物,他们排除了也能阻止其他蛋白质的Cdk5磷酸化的化合物。

一种名为SR1664的化合物可特异性阻断脂肪细胞中PPARγ的Cdk5磷酸化,但不会干扰基因表达或脂肪细胞的生长和发育。在糖尿病小鼠中测试时,SR1664降低了葡萄糖水平和胰岛素抵抗。但是,它并没有引起液体滞留和体重增加。它也不会干扰实验室培养中的骨形成。

这些初步结果远未在临床上使用。他们仍然说明,有可能开发出专门针对PPARγ磷酸化的药物。

Spiegelman说:“看来我们可能有机会开发出用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱的全新药物。”

—哈里森·温(Harrison Wein)博士

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