2014年3月10日

酶与库欣综合症的严重形式有关

肾上腺。 肾上腺。

科学家发现了导致库欣综合症严重形式的遗传变异。该发现提出了治疗这种罕见但严重的疾病的新方法。

当身体组织长时间暴露于过多的应激激素皮质醇时,就会导致库欣综合症。症状可能包括高血压,肌肉无力,严重疲劳,高血糖和骨质疏松。该综合征可由某些药物引起,或者由非癌性或癌性肿瘤引起(较少见)。

产生皮质醇的肾上腺腺瘤是库欣综合征的原因之一。肾上腺腺瘤是一种非癌性(良性)肿瘤,在每个肾脏上方的人体肾上腺之一上生长。肿瘤可以在任何年龄发展,但最常见于40至60岁的人群。这些相当常见的肿瘤通常不会引起并发症,但有时会引起严重问题。

为了了解库欣综合症的分子基础,美国国立卫生研究院的尤妮丝·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)的研究人员检查了影响儿童和年轻人的罕见库欣综合症患者的DNA。这种形式的特征是两个肾上腺均非癌性生长。研究人员发现了含有 普卡卡 组织样品中的基因。复制品不仅存在于肿瘤组织中,而且存在于所有患者细胞中,因此很可能是遗传性的。

普卡卡 编码环AMP依赖的酶蛋白激酶(蛋白激酶A或PKA)的一个亚基。该酶在细胞的代谢中具有许多功能。研究人员之前曾发现另一个基因的突变, PRKAR1A,类似库欣氏综合症的形式。 PRKAR1A 众所周知可以调节 普卡卡。因此,新发现证实了该信号通路在库欣综合症中的作用。

同时,一个国际合作者团队正在检查10名患有皮质醇的肾上腺腺瘤患者的肿瘤标本的外显子组,这些患者引起库欣综合征的更常见,非遗传形式,主要是在成年人中。外显子组是基因组中蛋白质编码区的完整集合。尽管外显子组仅占基因组的1%,但它具有大多数致病突变。这些调查人员还发现了 普卡卡。

2个团队共同研究 普卡卡 在另外171名患者中。他们发现,在库兴(Cushing)的肾上腺腺瘤患者中,有37%的患者 普卡卡 基因。突变体 普卡卡 基因仅在肿瘤细胞中发现,而在人体其他细胞中未发现。这表明突变可能在肾上腺组织中自发出现。

对患者样品的实验室实验表明,自发突变和重复均导致PKA酶活性增加。结果已于2014年2月26日在线发布在 新英格兰医学杂志.

这项研究的第一作者之一,NICHD的康斯坦丁·斯特拉塔基斯(Constantine Stratakis)博士说:“我们鉴定出的突变似乎引起了库欣综合征中最常见的一种肾上腺肿瘤。” “这项发现为研究可能阻止过量皮质醇产生的药物提供了一条清晰的道路。”

在同一本杂志的一封通讯中,意大利的Stratakis和研究人员报告说,编码PKA另一部分的基因中的突变似乎与患者的Carney复合物有关。卡尼复合物是一种罕见的疾病,可引起多种肿瘤,其特征还在于皮质醇水平升高。对该途径的进一步研究将导致对这些以及其他潜在情况的更多见解。

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参考文献: 肾上腺皮质激素综合征中PKA催化亚基的组成性激活。 Beuschlein F,Fassnacht M,AssiéG,Calebiro D,Stratakis CA,Osswald A,Ronchi CL,Wieland T,Sbiera S,Faucz FR,Schaak K,Schmittfull A,Schwarzmayr T,Barreau O,Vezzosi D,Rizk-Rabin M, Zabel U,Szarek E,Salpea P,Forlino A,Vetro A,Zuffardi O,Kisker C,Diener S,Meitinger T,Lohse MJ,Reincke M,Bertherat J,Strom TM,AllolioB。 英格兰医学杂志。 2014年2月26日。[Epub提前发行]。 PMID:24571724。

资金: NIH的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD);欧洲委员会第七框架计划;威廉·桑德基金会其他Kröner-Fresenius-Stiftung;联邦和Forschung联邦议院; COMETE网络;国家癌症研究研究所插入Conny-Maeva慈善基金会;欧洲研究理事会; Deutsche Forschungsgemeinschaft;和Fondazione Telethon 2010。