2008年12月8日

实验药物从内部摧毁结核病细菌

结核菌的电子显微镜照片 结核分枝杆菌,引起结核的细菌。疾病预防控制中心Janice Carr。

科学家发现了一种实验药物如何在引起结核病(TB)的细菌内部释放其破坏力。这一发现可以帮助科学家们开发出新的方法来对抗休眠的结核病感染,这种病尤其难以治疗。该研究最终可能还会导致针对其他细菌的改良药物。

世界人口的三分之一,即超过20亿的人口被感染 结核分枝杆菌,是导致结核病的细菌。这些感染大多数都处于休眠状态,这意味着细菌可以存活,但不能活跃繁殖。由于许多结核菌菌株已产生耐药性,并且当前没有任何药物专门针对休眠感染,因此科学家正在继续寻找新的治疗方法。一种有前途的候选药物,称为PA-824的实验药物,目前正在临床试验中进行测试。已知PA-824会破坏活跃分裂和休眠的TB细菌。但是,其杀死休眠细菌的机制尚不清楚。

NIH国家过敏和传染病研究所(NIAID)的Clifton E. Barry博士及其同事与新加坡诺华热带病研究所的科学家合作,揭示了PA-824如何抵抗结核病细菌的细节。他们的发现发表在2008年11月28日的 科学 .

TB细菌生活在称为巨噬细胞的免疫系统细胞中,寄生于人体的防御机制。巨噬细胞产生一种高反应性和有毒的分子,称为一氧化氮(NO),有助于杀死细菌。然而,并不是所有的结核菌都被消除了,免疫细胞在所谓的肉芽肿中脱离了幸存者。随着肉芽肿的变大,它会产生氧气含量低的环境,从而阻止结核病的生长并使其休眠。

巴里博士和他的合作者发现,药物PA-824通过在结核菌自身内部释放NO而起作用。通过一系列实验,他们表明PA-824与细菌酶相互作用产生3种主要代谢产物,主要的是des-nitroimidazole(des-nitro)。该过程释放出多种反应性和有毒的氮,包括NO。

巴里博士说:“这种高反应性分子类似于炸弹爆炸,可杀死内部细菌。”

研究人员发现,在低氧条件下,更高水平的代谢产物des-硝基与更多的细菌杀死相关。在低氧条件下,脱硝基产物产生的有毒氮副产物袭击了结核菌的致命弱点,从而关闭了其产生能量的能力。

PA-824最初设计为在含氧条件下表现最佳。 Barry博士说,有了对PA-824在低氧环境中如何工作的新认识,科学家可以设计具有与PA-824类似的化学结构,但经过优化可在低氧条件下产生更多硝基的药物。

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