2020年9月29日

麻醉剂和苯二氮卓如何影响大脑

乍看上去

  • 研究人员确定了麻醉药和苯二氮卓类药物如何改变大脑受体的形状,为了解麻醉提供了新的细节。
  • 结果提示了将来设计更多定制麻醉药的方法。
GABA受体与异丙酚结合 嵌入与丙泊酚结合的细胞膜中的GABA受体。受体亚基为绿色,蓝色和黄色。鲑鱼色的异丙酚在亚基之间。组成细胞膜的磷脂为灰色,其头基为红色和橙色。 德克萨斯大学西南医学中心

全身麻醉剂用于使患者在手术之前入睡。许多全身麻醉药主要通过称为GABA的脑蛋白起作用A 受体。另一种处方广泛的镇静剂苯二氮卓也通过这种相同的受体起作用。但是,苯二氮卓类药物具有多种镇定作用。低剂量可以使您镇静,高剂量可以作为麻醉剂。它们通常用于治疗焦虑症,癫痫病和失眠症。

GABAA 受体形成穿过细胞膜的通道。大脑中激活受体的分子称为GABA。它导致通道打开,让离子使脑细胞的活动安静下来。但是,目前尚不清楚麻醉药和苯二氮卓类药物如何具有不同的镇静作用。

为了更好地了解这些药物如何与GABA相互作用A 受体,博士领导的研究小组。得克萨斯大学西南医学中心的Jeong Joo Kim和Ryan Hibbs绘制了受体的原子结构图,该受体与三种不同的麻醉药(苯巴比妥,依托咪酯和丙泊酚)以及一种常用的苯二氮卓类药物地西m相互作用。研究小组还绘制了受体与一种用于治疗苯二氮卓过量的药物,称为氟马西尼的相互作用图。

这项工作得到了美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NINDS)和美国国家药物滥用研究所(NIDA)的部分支持。结果于2020年9月2日发布于 性质。

使用称为低温电子显微镜或cryo-EM的技术,研究小组将GABA冻结并成像A 与每种药物相互作用的受体。他们绘制了每个与受体结合的位置。他们发现麻醉药和苯二氮卓类药物在不同和重叠的部位均与受体结合。

研究人员还比较了受体与每种药物相互作用时其形状的变化。当麻醉药与受体结合时,它们将通道稳定在更开放的形状。这种变化使GABA更容易打开通道并平静脑细胞的活动。

地西p还改变了受体的结构,因此通道更容易打开,但程度较小。氟马西尼使地西epa,依托咪酯和丙泊酚结合的位点不稳定,表明其可能会逆转苯二氮卓类药物和某些全身麻醉剂的作用。

“结合位点存在差异这一事实使我们有些希望,我们可能能够创造出更特异性的分子,这些分子仅与GABA的一个位点结合A 受体,”希伯斯说。 “现在,这是发现改良的,更具选择性的麻醉药的起点。”

-作者Tianna Hicklin博士

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参考文献: 全身麻醉药和苯并二氮杂的共有结构机理。 Kim JJ,Gharpure A,Teng J,庄Y,Howard RJ,Zhu S,Noviello CM,Walsh RM Jr,Lindahl E,Hibbs RE。 性质。 2020年9月; 585(7824):303-308。 doi:10.1038 / s41586-020-2654-5。 Epub 2020年9月2日。PMID:32879488。

资金: 美国国立卫生研究院的国家神经疾病和中风研究所(NINDS)和美国药物滥用研究所(NIDA); VetenskapsrådetVR;纳特和爱丽丝·沃伦伯格基金会;韦尔奇基金会。