2012年3月12日

磺胺药如何发挥作用

长而细的细菌细胞链。 炭疽芽孢杆菌。CDC /威廉·克拉克博士

研究人员终于发现了磺胺药物(有史以来第一类抗生素)如何在分子水平上发挥作用。该发现为设计更可靠的抗生素疗法提供了见识。

磺胺类抗生素在1930年代首次使用,它们彻底改变了医学。几年后,细菌开始对药物产生抗药性,最终青霉素取代了它们作为一线治疗药物。尽管对于此类抗生素,抗生素耐药性仍然是一个问题,但磺胺类药物仍普遍用于治疗各种细菌感染。

磺胺类药物通过结合和抑制一种称为二氢蝶呤合酶(DHPS)的特定酶起作用。该酶对于叶酸(一种重要的营养物质)的合成至关重要。哺乳动物从饮食中摄取叶酸,但细菌必须合成这种维生素。叶酸的合成需要DHPP和PABA在2个分子之间进行化学反应,该反应由DHPS催化。

对磺胺类药物耐药的细菌通常在DHPS酶中具有突变。这些突变发生在酶活性部位附近的两个软盘环上。先前的研究已经描述了DHPS的大多数结构,但是松散的,高度保守的环的结构仍然难以捉摸。而且,研究人员不知道DHPP和PABA之间如何发生化学反应。

由圣裘德儿童研究医院的斯蒂芬·怀特(Stephen White)博士领导的一组科学家着手确定环的结构以及DHPS辅助的化学反应。他们的研究发表在2012年3月2日的 科学 ,主要由3d之家国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助。

科学家从2种细菌中分离出DHPS酶: 炭疽芽孢杆菌,导致炭疽,以及 鼠疫耶尔森菌 ,造成瘟疫。科学家将DHPP和PABA嵌入酶的晶体中。然后,他们使用X射线晶体学在化学反应的不同阶段找到这些分子的高分辨率结构。

研究人员发现,这两个软盘环很早就包裹了PABA,并将分子固定在适当的位置。发生PABA和DHPP的化学反应连接部分,然后环释放出化学反应产物。该结构还揭示了在PABA和DHPP之间发生的确切化学反应步骤。

磺胺类抗生素之所以起作用,是因为它们适合DHPS活性位点并取代了PABA。通过将磺胺类抗生素嵌入酶晶体中,科学家发现磺胺类药物通过软盘环结构固定在位。但是,一小部分药物会从结合袋中伸出。研究人员发现,耐药细菌中的DHPS突变发生在这个小的伸出部分附近。

“我们发现的结构是完全出乎意料的,确实为我们和其他人打开了一扇设计针对DHPS的新型抑制剂的大门,这将有助于我们避免副作用和与磺胺类药物相关的其他问题,” White说。

—由莱斯利·厄尔(Lesley Earl)博士

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参考文献:   科学 。 2012年3月2日; 335(6072):1110-4。