2014年3月3日

儿童罕见综合征的解释

握着成人和儿童的手。

先进的基因组技术有助于揭示罕见综合征的病因,其特征是从童年初期就开始反复发作中风和发炎。

大约十年前,一名3岁女孩因发烧,皮疹和中风致使她严重残疾,来到NIH临床中心。她的家人没有类似疾病的病史,因此NIH小组没有怀疑遗传原因。 2年前的第二名患者有类似的症状,包括她6岁生日时反复发烧和6次中风。尽管这两名患者的家人均没有其他病例,但观察到有2名症状相似且发病年龄较早的患者表明是遗传原因。

由美国国家卫生研究院国家人类基因组研究所(NHGRI)的丹尼尔·卡斯特纳(Daniel Kastner)博士领导,对来自美国国家卫生研究院7个研究所和中心的研究人员进行了调查。他们与父母一起分析了这2例患者和第三个类似病例的外显子组。外显子组是基因组中蛋白质编码区的完整集合。尽管外显子组仅占基因组的1%,但它具有大多数致病突变。这项研究于2014年2月19日在线发表在 新英格兰医学杂志。

研究人员发现,每个患者的基因都有罕见的有害突变 CECR1 都是父母双方传给他们的。排序 CECR1 在另外两名症状相似的美国患者中被确认 CECR1 作为因果基因。团队接下来进行排序 CECR1 来自其他中心的4位有此症状的患者。两个来自土耳其的年轻兄弟姐妹被诊断出患有结节性多动脉炎(一种血管炎),中,小动脉发炎,可导致重要器官损伤。另一位土耳其患者被诊断出患有小血管血管炎,而来自英国的一名患者是一个神秘病例,没有明显的血管炎证据。有害 CECR1 在所有这些患者中都发现了变异。

CECR1 ADA2编码,ADA2是一种表征较差的蛋白质,被认为是在免疫系统功能中起作用的生长因子。研究人员发现患者的ADA2活性明显降低。为了深入了解蛋白质的功能,科学家们转向了斑马鱼。 ADA2的缺陷导致动物颅内出血,提示其在血管发育或完整性中起作用。

在患者培养的细胞中进行的实验表明,ADA2缺乏会干扰人体中称为单核细胞和巨噬细胞的白细胞的平衡。患者的免疫系统会攻击自己的血管,导致炎症破坏,从而引起中风和其他与血管相关的问题。

研究人员将其称为ADA2或DADA2的新综合症。可以通过更换血液中有缺陷的ADA2来治疗该疾病。该小组已获得美国食品药品监督管理局的批准,可以测试使用新鲜冷冻的血浆还原ADA2的情况。蛋白质的人工形式或骨髓移植也可能有帮助。

在随附的论文中,一个以色列研究小组报告了患有相似类型的血管炎症的患者中相同基因的变体。 “我们现在知道,这种突变存在于中东和巴基斯坦人口中,而且并不少见。 NIH研究的资深作者NHGRI的Ivona Aksentijevich博士说:“这项研究应有助于鉴定许多其他可能未被诊断的患者。”

一些证据表明,ADA2也可能在成人发作中风中起作用。需要进一步研究以了解该途径如何影响普通人群中风的风险。

 

相关链接

参考文献: ADA2中与突变相关的早发性中风和血管病变。 周Q,杨D,Ombrello AK,Zavialov AV,Toro C,Zavialov AV,Stone DL,Chae JJ,Rosnzweig SD,Bishop K,Barron KS,Kuehn HS,Hoffmann P,Negro A,Tsai WL,Cowen EW,Pei W ,Milner JD,Silvin C,Heller T,Chin DT,Patronas NJ,Barber JS,Lee 抄送,Wood GM,Ling A,Kelly SJ,Kleiner DE,Mullikin JC,Ganson NJ,Kong HH,Hambleton S,Candotti F,Quezado MM,Calvo KR,Alao H,Barham BK,Jones A,Meschia JF,Worrall BB,Kasner SE,Rich SS,Goldbach-Mansky R,Abinun M,Chalom E,Gotte AC,Punaro M,Pascual V,Verbsky JW,Torgerson TR,歌手NG,Gershon TR,Ozen S,Karadag O,Fleisher TA,Remmers EF,Burgess SM,Moir SL,Gadina M,Sood R,Hershfield MS,Boehm M,Kastner DL,Aksentijevich I. 英格兰医学杂志。 2014年2月19日。[Epub提前发行]。 PMID:24552284。

资金: 国立卫生研究院国家人类基因组研究所(NHGRI),国立关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS),国立心脏,肺和血液研究所(NHLBI),国立过敏和传染病研究所(NIAID),国立糖尿病研究所消化和肾脏疾病(NIDDK),国家癌症研究所(NCI),主任共同基金办公室和临床中心; Sigma Tau Pharmaceuticals;和芬兰学院。