2020年1月7日

研究人员发现新的自身炎性疾病的病因

乍看上去

  • 研究人员发现,特定基因的突变会导致以前未知的自身炎症性疾病,他们将其称为CRIA综合征。
  • 针对该基因作用的抑制剂可能会导致针对CRIA综合征和其他炎症性疾病的新疗法。
父亲和孩子咨询医生 对先前未知的自身炎症性疾病及其原因的鉴定,可能会导致对该疾病和其他炎症性疾病的新治疗。Weekend Images Inc. / E +通过Getty Images Plus

自身免疫性疾病是由免疫系统(抵抗病毒,细菌和感染的人体疾病防御系统)引起的,它会错误地攻击您的身体。这可能导致发烧,皮疹,肌肉酸痛,关节和其他组织肿胀以及器官问题。

三个家庭的成员来到美国国立卫生研究院的临床中心,其症状类似于由自身炎症引起的症状,但原因不明。这7名患者的年龄从10岁到82岁不等。他们的症状包括发烧,淋巴结肿大,严重的腹痛,胃肠道问题,头痛,在某些情况下还包括脾脏和肝脏异常肿大。尽管他们的病情不会危及生命,但他们可能会持续发烧,从童年到老年淋巴结肿大,以及其他可能导致终身疼痛和残疾的症状。

由NIH国家人类基因组研究所(NHGRI)的Daniel Kastner博士和澳大利亚的Walter and Eliza Hall研究所的John Silke博士领导的一组研究人员进行了一项研究,寻找该综合征的病因。在排除了感染和癌症之后,他们通过基因组测序寻求了答案。该研究由NIH的多个部门资助,于2020年1月2日在美国 性质.

研究小组只发现了一个基因-RIPK1-在所有患者中这始终是不同的。这三个家族中的每个家族都有其自己独特的突变,这些突变影响了 RIPK1 基因。每个受影响的人都有一个突变体和一个基因的正常拷贝,而未受影响的家庭成员有两个正常拷贝。

RIPK1 基因参与炎症和程序性细胞死亡-旧细胞死亡的过程,因此可以用新细胞替代。每个患者的突变都发生在可以裂解RIPK1的位置,以防止其引发炎症和细胞死亡。因此,卡斯特纳(Kastner)的研究小组将这种疾病抗切割性RIPK1诱导为自身炎症或CRIA综合征。

具有两个突变体副本的小鼠胚胎 RIPK1 由于过量的细胞死亡信号而无法在子宫中存活。但是,像CRIA患者一样,具有一个突变体拷贝和一个正常拷贝的小鼠大多是正常的,但炎症反应增强。

该小组测试了已知可减轻7名CRIA综合征患者炎症的疗法。虽然用于治疗自发性炎症和类风湿性关节炎等慢性疾病的依那西普和阿那那拉等药物效果不佳,但一种名为tocilizumab的药物却没有效果。托珠单抗是一种抑制免疫系统中特定信号分子的药物。它降低了七名患者中五分之一的CRIA综合征症状的严重程度和频率,在某些情况下具有改变生命的作用。

Kastner说:“这项发现凸显了将精明的临床观察,最新的DNA测序以及在大型可公开访问的数据库中共享序列数据相结合的强大功能。”

现在,研究人员正在尝试了解使tocilizumab治疗CRIA综合征的分子机制。正在开发的RIPK1的特定抑制剂可能在CRIA综合征和其他看似难治的炎性疾病中也有希望。

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参考文献: 阻止RIPK1的caspase裂解的突变​​会引起自身炎症性疾病。 Lalaoui N,Boyden SE,Oda H,Wood GM,Stone DL,Chau D,Liu L,Stoffels M,Kratina T,Lawlor KE,Zaal KJM,Hoffmann PM,Etemadi N,Shield-Artin K,Biben C,Tsai WL,布雷克医学博士,库恩·高中,杨德,安德顿·H,西尔克·N,瓦克斯穆特·L,郑L,穆拉·NS,贝克·DB,古铁雷斯·克鲁兹G,翁布雷洛AK,宾托·帕塔罗约GP,居伊·阿杰,赫罗德·马修,C厅,王H,Chae JJ,Dmitrieva NI,McKenzie M,Light A,Barham BK,Jones A,Romeo TM,Zhou Q,Aksentijevich I,Mullikin JC,Gross AJ,Shum AK,Hawkins ED,Masters SL,Lenardo MJ,Boehm M, Rosenzweig SD,Pasparakis M,Voss AK,Gadina M,Kastner DL,Silke J. 性质。 2020年1月; 577(7788):103-108。 doi:10.1038 / s41586-019-1828-5。 EPUB 2019年12月11日.PMID:31827281。

资金: NIH国家人类基因组研究所(NHGRI),壁内研究计划(IRP),NIH临床中心(CC),国家关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS),国家过敏与传染病研究所(NIAID)和国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI);欧洲研究理事会;澳大利亚国家卫生和医学研究理事会;斯塔福德·福克斯基金会;维多利亚州政府;澳大利亚癌症研究基金;澳大利亚癌症;澳大利亚治愈癌症基金会;维多利亚癌症局。