2020年7月21日

停止疤痕组织可改善小鼠心脏病发作后的愈合

乍看上去

  • 缺乏一种称为5型胶原蛋白的小鼠,心脏病发作后会形成较大的疤痕,心脏功能也会变差。
  • 使用药物破坏这一过程可使小鼠正常愈合,这表明在心脏病发作后改善心脏功能的潜在方法。 
疤痕组织的电子显微照片 电子显微镜图像显示健康的含有5型胶原和疤痕纤维的疤痕平行平滑排列(左)和不含5型胶原的疤痕纤维紊乱的疤痕(右)。 细胞/加州大学洛杉矶分校广泛的干细胞研究中心

每年,美国有超过80万人心脏病发作。有了现代疗法,大多数人可以生存。但是心脏病发作会导致心肌永久受损。

心脏病发作后,身体的修复系统会用疤痕组织代替受损的心肌。出于一些尚不清楚的原因,有些人心脏病发作后会比其他人产生更大的疤痕。疤痕较大的人患其他心脏病和死亡的风险更高。

由加利福尼亚大学洛杉矶分校的Arjun Deb博士领导的研究小组一直在尝试开发改善心脏损伤后的愈合和减少疤痕的方法。在他们的新研究中,他们检查了小鼠的心脏组织,以确定哪些基因在心脏病发作后被激活。

这项研究部分由美国国立卫生研究院的国立心脏,肺和血液研究所(NHLBI)和国立关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS)资助。结果于2020年7月3日发布在 细胞.

研究人员发现,某些基因在心脏病发作后活性增加最多,这些基因编码的胶原蛋白有助于组织的力量和结构。在愈合过程的早期,疤痕组织中一种称为5型胶原的胶原蛋白的水平升高。

接下来,研究小组设计了一种小鼠品系,使其缺乏5型胶原蛋白。出乎意料的是,心脏病发作后,小鼠更容易出现严重和异常的瘢痕形成。 5型胶原蛋白含量低的小鼠的心脏也肿大,愈合后在抽血方面表现较差。

缺乏5型胶原的疤痕组织中的胶原纤维排列混乱,而不是整齐有序。测试表明,这种疤痕组织比正常组织更具弹性,可以扩张。这解释了为什么在帮助心脏正常跳动方面更糟糕;它无法适当地传递跳动的心脏所需的力量。

研究小组还发现,患有5型胶原蛋白缺乏症的小鼠的疤痕中含有更多的称为成肌纤维细胞的细胞。肌成纤维细胞被认为是负责产生形成疤痕组织的蛋白质的主要细胞类型。

进一步的工作表明,新的肌成纤维细胞的产生是由挠性疤痕组织本身通过称为整合素的蛋白质触发的。整联蛋白是细胞表面上的受体,可以感知机械力。疤痕组织的过度扩张通过整合素向疤痕组织内的细胞发出信号,从而产生更多的成肌纤维细胞。这些反过来会沉积更多的疤痕组织。因此,缺乏5型胶原蛋白会通过改变疤痕的机械性能而导致成肌纤维细胞扩大疤痕。

该研究小组向一种缺乏5型胶原蛋白的小鼠注射了一种阻断整联蛋白(cilengitide)的药物。他们发现该药可预防心脏病发作后的异常疤痕。服用该药物的小鼠产生的成肌纤维细胞较少,其心脏功能与正常5型胶原水平的小鼠相似。

“鉴于疤痕大小和存活率之间存在明显的相关性,我们着手了解为什么有些心脏的疤痕比其他心脏的疤痕多。如果我们能够减少这种疤痕,我们就可以大大提高生存率。”

西仑吉肽是作为一种癌症治疗方法开发的,在心脏病发作后未被批准使用。现在,研究人员希望对心脏病进行进一步研究。他们还计划对这种药物进行测试,以治疗埃勒斯-丹洛斯综合症(Ehlers-Danlos syndrome),这是一种由5型胶原蛋白缺乏引起的罕见疾病。

—莎朗·雷诺兹(Sharon Reynolds)

相关链接

参考文献: 疤痕组织中的V型胶原蛋白可调节心脏损伤后疤痕的大小。 Yokota T,McCourt J,Ma F,Ren S,Li S,Kim TH,Kurmangaliyev YZ,Nasiri R,Ahadian S,Nguyen T,Tan XHM,Zhou Y,Wu R,Rodriguez A,Cohn W,Wang Y,Whitelegge J ,Ryazantsev S,Khademhosseini A,Teitell MA,Chiou PY,Birk DE,Rowat AC,Crosbie RH,Pellegrini M,Seldin M,Lusis AJ,Deb A. 细胞。 2020年7月3日:S0092-8674(20)30807-2。 doi:10.1016 / j.cell.2020.06.030。在线印刷。 PMID:32621799

资金: 美国国立卫生研究院的国立心脏,肺和血液研究所(NHLBI),国家关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS),国家推进转化科学中心(NCATS)和国家普通医学科学研究所(NIGMS);国防部;国家科学基金会; Eli和Edythe广泛的干细胞中心;加州纳米系统研究所;詹姆斯·埃森(James Eason)心血管发现基金会。