2013年8月5日

潜在糖尿病药物靶标的结构

化学结构 人胰高血糖素受体的结构。Katya Kadyshevskaya,由Scripps研究所提供

研究人员已经确定并分析了人胰高血糖素受体的结构。该发现可能有助于开发用于1型和2型糖尿病和其他代谢性疾病的药物。

当血糖水平升高时,例如饭后,您的胰腺会释放激素胰岛素。这会刺激肌肉,脂肪和肝细胞吸收血液中的葡萄糖。相反,当血糖水平下降时(例如在一夜之间禁食后),胰腺会释放激素胰高血糖素,从而刺激肝脏和肌肉细胞释放葡萄糖进入血液。在健康的人中,通过这些和其他机制,血糖水平可维持在狭窄范围内。

但是,患有糖尿病的人难以使用葡萄糖,他们的血糖可能上升到危险水平。胰岛素和胰高血糖素等药物可帮助将血糖维持在安全范围内。

胰高血糖素通过与G蛋白偶联受体(GPCR)结合而起作用。 GPCR跨越细胞膜并从外部传递信号。一旦被物质结合而激活,受体就会触发细胞内部的级联反应。这些受体有助于控制许多基本的细胞功能,因此是药物的重要靶标。

GPCR分为A,B和C类。几种A类受体的结构已经被发现。然而,由于技术上的困难,包括胰高血糖素受体的B类受体的结构在很大程度上尚未解决。

由Dr. Dr.领导的国际团队。 Scripps研究所的Fai Yiu Siu和Raymond C.Stevens着手确定胰高血糖素受体的结构。他们的研究部分由美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所(NIGMS)和国立糖尿病与消化与肾脏疾病研究所(NIDDK)资助。结果出现在2013年7月25日的 性质 英国研究小组报告了另一种B类受体,即促肾上腺皮质激素释放因子受体1型的结构。

拥有丰富受体工作经验的科学家使用“融合蛋白”精心制作了胰高血糖素受体晶体,以便可以通过X射线晶体学确定其结构。此外,他们改变了受体蛋白质中的100多个不同氨基酸,以更好地了解受体的哪些部分有助于结合激素。然后,他们建立了与胰高血糖素结合的受体的结构模型,以预测激素和受体之间的相互作用。

他们的工作表明,典型的GPCR受体具有7个跨膜部分。但是,它与A类GPCR不同,因为它具有一个更宽更深的胰高血糖素结合口袋。它还具有从细胞膜向外延伸的“茎”区域。研究人员认为,这种茎杆可以帮助受体捕获激素并将其定位,使其紧贴受体的主要结合口袋。

Siu说:“我们的数据应该改变目前对此药物和相关受体如何设计药物的看法。” “如果您想让一种药物分子紧紧地适合那个口袋,那么您可能需要比通常用于靶向A类GPCR的更大的分子。”

该团队现在正在努力确定胰高血糖素与受体结合时的确切结构。

— Carol Torgan博士

相关链接

参考文献:  性质。 2013 Jul 25; 499(7459):444-9。 doi:10.1038 / nature12393。 EPUB 2013年7月17日。PMID:23863937。

资金: NIH的国民 国家普通医学科学研究所(NIGMS) 糖尿病与消化及肾脏疾病研究所(NIDDK)和 国家癌症研究所(NCI);上海科技发展 基金;诺和诺德-中国科学院研究基金;千 中国人才计划;荷兰科学研究组织 (NWO);以及欧洲科技合作组织(COST)。