2011年4月18日

令人惊讶的分子与罕见疾病有关

结构示意图,显示了一个较大的回路,一个茎杆和两个较小的回路 U4atac小剪接体RNA。Rfam数据库。

研究人员发现,称为小核RNA(snRNA)的分子中的缺陷是造成罕见遗传病的原因。这一发现代表了snRNA首次与疾病相关。

小头畸形原始性侏儒症1型(MOPD1)是一种遗传疾病,其特征是头部较小,骨骼生长异常和侏儒症(矮小的身材不成比例)。症状始于子宫。大多数患有这种疾病的婴儿都未满3岁。

由俄亥俄州立大学的Albert de la Chapelle博士领导的团队正在俄亥俄州的一个小型Amish人社区中研究一组7例MOPD1病例。科学家怀疑该疾病是由单个创始人突变引起的。为了查明少数病人的突变,他们转向了一种称为纯合性作图的技术。该方法基于这样的思想,即致病隐性突变的侧翼是在儿童中是纯合子(2个相同的副本),而在父母中是杂合子(2个不同的副本)的遗传区域。一旦研究人员发现了这样的区域,测序就会发现引起疾病的突变。

研究人员在2号染色体上确定了一个感兴趣的区域。然后,他们使用了一种称为“深度测序”的方法来鉴定出2号染色体上的单个突变。 RNU4ATAC 该基因在所有7例患者中均为纯合子,在其13个阿米什亲代中为杂合子。这项研究得到了美国国立卫生研究院国立普通医学科学研究所(NIGMS)和国家癌症研究所(NCI)的部分支持, 科学 2011年4月8日,法国研究人员发表了另一篇论文,鉴定了同一基因。

出奇, RNU4ATAC 不编码蛋白质。它编码一个称为U4atac的snRNA。 U4atac是依赖U12的次要剪接体的一个组成部分。基因从DNA转录成信使RNA(mRNA)后,剪接体会去除mRNA的一部分(称为内含子),从而生成能被细胞的蛋白质制造机器读取的功能性mRNA。依赖U12的剪接体识别并去除称为U12型内含子的一小部分内含子。

研究人员在2个德国MOPD1家族中发现了其他U4atac突变。实验证实,与MOPDI相关的突变会导致有缺陷的U12依赖性剪接。如预期的那样,将野生型U4atac snRNA添加到从患者身上获取的细胞中,可增强U12依赖性剪接。

de la Chapelle解释说:“为次要剪接体的这一关键成分继承了该基因2个缺陷拷贝的个体,不能有效地剪除次要内含子,这导致了在MOPD1中出现的发育缺陷,” de la Chapelle解释说。

人类基因组中估计有700-800个基因具有U12型内含子。研究人员现在计划在MOPDI患者中探索下游受影响的基因。 de la Chapelle说:“我们现在正在向世界各地的临床医生询问我们可以从怀疑患有MOPD1或类似疾病的儿童及其家庭中检测出的样本。” “这项研究可以帮助我们确定哪些家庭成员可能在不知不觉中携带了有害突变的副本,并了解这些突变如何产生如此严重的发育后果。”

需要进一步的研究来解决剪接体中的缺陷是否会导致后来发作的疾病如癌症的问题。

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