2009年3月16日

挫败真菌防御

真菌的显微镜图像 烟曲霉关闭。 疾病预防与控制中心。

研究人员已经设计出一种方法来抑制真菌对抗真菌药物产生抗药性。这一进展为将来治疗真菌感染的疗法铺平了道路,真菌感染是免疫系统较弱的人死亡的主要原因。

真菌是一种原始植物,它们生活在我们周围。它们包括蘑菇,霉菌和霉菌。脚癣和酵母菌感染是最常见的真菌感染类型,但是真菌也会引起肺部感染和其他严重感染。这些对于免疫系统弱的人可能是致命的,包括艾滋病毒患者以及正在接受化学疗法,大手术或移植的患者。

治疗真菌感染可能非常困难。几乎没有药物可用,真菌对它们产生抗药性。麻省理工学院的苏珊·林德奎斯特(Susan Lindquist)博士和卢克·怀特塞尔(Luke Whitesell)博士以及多伦多大学的利亚·科恩(Leah E. Cowen)博士领导的一个研究小组先前建立了一种名为Hsp90的蛋白,该蛋白可帮助多种真菌对抗真菌药物产生抗性。 Hsp90在真菌细胞中起着许多作用,其中之一是帮助细胞应对压力。

在当前的研究中,研究小组测试了Hsp90抑制剂是否可以帮助抵抗真菌感染。他们的工作发表在2009年2月24日的 美国国家科学院院刊,由NIH国家过敏和传染病研究所(NIAID)和其他几个组织资助。

对于模型系统,该团队从较大的蜡蛾幼虫开始 梅洛内拉广场。过去的研究发现,它是评估抗真菌药物的一种廉价且实用的方法。研究人员发现,通过将已知在人体中具有良好耐受性的Hsp90抑制剂与常见的抗真菌药物相结合,它们可以挽救幼虫免受2种重要真菌的感染-白色念珠菌,这是医院获得性传染病的常见原因,并且 烟曲霉,是已知最致命的霉菌,死亡率高达90%。

具有真菌感染的小鼠不能很好地耐受Hsp90抑制剂,因此研究人员不得不设计另一种方法来确认抑制Hsp90可以增强抗真菌药的有效性。他们是基因工程的 白色念珠菌 使其无法提高Hsp90的生产能力。当小鼠感染转基因真菌后,常见的抗真菌药物被证明更有效。

这些结果将Hsp90确定为开发针对真菌疾病的组合疗法的潜在靶标。但是,小鼠的困难突出了开发用于临床的Hsp90抑制剂的潜在挑战。 Hsp90是从真菌到人类的生物体中的一种重要蛋白质,并且随着时间的流逝一直得到保存。尚未发现真菌特异性的Hsp90抑制剂。

几种Hsp90抑制剂目前正在临床或临床前后期进行抗癌活性测试。实际上,在寻找抗癌Hsp90抑制剂时已经产生了大量的化合物,为鉴定真菌特异性抑制剂提供了资源。潜在的靶标包括与Hsp90相互作用的蛋白质,这些蛋白质的变化比Hsp90本身更大。研究人员说,在初步工作中,他们已经成功鉴定出了影响酵母中Hsp90途径但不影响哺乳动物细胞的化合物。

—哈里森·温(Harrison Wein)博士

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